2020/11/27 TUOA秋季學術研討會: Olaparib
江理事長、各位前輩、各位同仁大家午安，我是來自羅東博愛醫院泌尿科的許家豪，今天來向各位報告在基因層次的PARPi在prostate cancer上的應用。
這是今天的大綱，首先我會簡單介紹DNA damage repair的機轉及PARPi治療的概念。接著會介紹PROfound study這個phase 3 study，今年年初的年會，當時我主要還在介紹phase 2 study的TOPARP-A、B及當時發表在ESMO 2019的PROfound study的初步資料，2020年PROfound study在NEJM上發表了兩篇，先說結論，在mCRPC的病人，若使用Abiraterone/Enzalutamide這些new hormonal agents仍progression，基因檢測後具有BRCA-1, 2, ATM這3個在DNA damage repair中有重要角色的基因出現突變，使用Olaparib可顯著改善radiographic progression free survival(rPFS)和overall survival (OS)。
以下進入第一部分
正常的細胞修復破損DNA鏈，會經由兩個途徑，其一為Homologous recombination (HR) pathway，再者是PARP pathway，其中BRCA gene影響著HR pathway的功能，因此若BRCA gene產生突變，細胞則無法利用HR pathway來修復DNA。當藥物抑制PARP pathways時，正常細胞可由HR pathway修復DNA，但具基因突變之癌細胞則沒有其他路徑可以選擇，因此達到毒殺癌細胞的特性。
在prostate cancer上的應用，mCRPC的病人基因突變異質性高，以往我們著重在AR pathway的治療，在DNA repair的角度上，mCRPC的病人之中約有23%具有DNA repair gene alternations，當中占主要角色的是BRCA1, 2, ATM三個基因。
小結第一部分，病人的tumor sample具有DNA damage repair gene alternation，使用PARPi: Olaparib抑制另一條repair pathway，可能導致tumor cell複製時若出現錯誤無法修復，進而造成死亡，目前衛福部核准適應症為乳癌和卵巢癌，科學家期許應用在攝護腺癌上。
經由phase I, II study的努力，今年迎來了PROfound這個phase III study的成果正式發表，接著進入第二部分，提供PROfound study發表在NEJM 2020年四月的結果。
先介紹PROfound study，這是今年年初的年會時所放的圖片，當時PROfound study才剛發表ESMO 2019。
PROfound study的研究設計，收案條件為mCRPC的病人，若使用new hormonal agents仍出現disease progression，透過基因檢測後發現有homologoud recombination repair (HRR) gene alternations者，將病人randomization分至Olaparib治療或是使用Physician’s choice(由醫師選擇後續使用Abiraterone or Enzalutamide)治療，這兩組之間作比較，primary endpoint為Cohort A的rPFS，也還有其他的secondary endpoint。
PROfound study是一個randomized, open label, multinational, phase III trial，初步篩檢了4400多位病人，後續基因檢測後有2800位有完整基因檢測報告，當中具有HRR gene alternations的病人占28%，和剛才提到的23%差不多。
剛才提到PROfound是個multinational study，當中台灣也有出一份力。
江博暉理事長和其他各醫學中心的前輩們都有參與，讓台灣站上國際。
PROfound的收案條件如前面所述，進一步將目前研究在Homologous recombination repair (HRR) pathway gene alternations重要角色的BRCA-1, 2, ATM的病人245位分出來到Cohort A，其他也和HRR pathway相關的基因突變分到Cohort B，有142位病人，Cohort B的相關基因如下所列，而使用的基因檢測工具為FoundationOne CDx next-generation sequencing test。
在Cohort A，進一步將病人2比1隨機分佈至162位病人接受Olaparib 300mg BID，另外83位病人接受Physician’s choice of Abi or Enza。在Cohort B，也是以2比1的比例隨機分佈至94位病人接受Olaparib，另外48位病人接受Physician’s choice。
而若使用Physician’s choice的病人被證實有blinded independent central review (BICR) progression的話，可以crossover到Olaparib。
Primary endpoint為Cohort A的rPFS，而幾個重要的secondary endpoint，有rPFS in Cohort A + B、objective response rate (ORR)、time to pain progression (TTPP) 以及OS。
首先在NEJM 2020年四月發表的結果，主要結論在mCRPC有HRR gene alternations的病人，Olaparib可明顯改善radiographic progression free survival (rPFS)。
這篇文章的標題: Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer。
以上是病人基本資料，可看到年紀約在60多歲，Gleason score多半大於等於8，baseline PSA也很高，當中也有接近六成多的病人曾使用過化療。
Primary endpoint主要是rPFS in Cohort A (BRCA-1, 2, ATM gene alternations)的mCRPC，rPFS曲線可看到Olaparib與Physician's choice兩組之間有顯著差距，mediam rPFS為7.39個月比上3.55個月，Hazard ratio為0.34，P值小於0.001。
意義為: 具有BRCA-1, 2, ATM gene alternations的mCRPC病人，若使用Olaparib可明顯改善radiographic progression free survival (rPFS)。
針對rPFS的subgroup analysis可看到幾乎都偏向Olaparib較好，不論之前有沒有使用過化療；不論是亞洲、歐洲或美洲人種。
Key secondary endpoint可看到，在Cohort A + B (所有HRR pathway gene alternations)，Olaparib相較於Physician's choice，在rPFS上也具有顯著優勢，為5.82個月比上3.52個月，Hazard ratio為0.49，P值小於0.001。
意義為: 具有整體HRR pathway gene alternations的mCRPC病人，若使用Olaparib可明顯改善rPFS。
Objective response rate in Cohort A，可看出Olaparib有顯著的objective response rate。
意義為: Cohort A的病人，若使用Olaparib可明顯改善objective response rate (ORR)。
另一個Key secondary endpoint，time to pain progression (TTPP)，Olaparib有顯著的改善，為not-reached比上9.92個月，Hazard ratio為0.44，P值為0.0192。
意義為: Cohort A的病人，若使用Olaparib可明顯改善time to pain progression (TTPP)。
總結這篇今年四月的NEJM，PROfound study告訴我們，mCRPC的病人若為Cohort A (BRCA-1, 2, ATM)，使用Olaparib可顯著改善radiographic progression free survival (rPFS)、objective response rate (ORR)、time to pain progression (TTPP)。若納入其他12種HRR pathway gene alternations相關的病人後，Olaparib仍可顯著改善rPFS。
第三部分提供PROfound study發表在NEJM 2020年九月的資料，主要結論在mCRPC有BRCA-1, 2, ATM gene alternations的病人，Olaparib可明顯改善overall survival (OS)。
文章標題為: Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer。
另外，剛才談到PROfound study中的key secondary endpoint，就有這篇文章要說的overall survival (OS) in Cohort A。
還記得剛才談到PROfound study的研究設計，若使用Physician’s choice的病人被證實有blinded independent central review (BICR) progression的話，可以crossover到Olaparib。
總計有約66%的病人crossover到Olaparib。
Overall survival in Cohort A的曲線，可看到Olaparib與Physician's choice兩組之間有顯著差距，median OS為19.1個月比上14.7個月，Hazard ratio為0.69，P值為0.0175。
若將crossover到Olaparib這些人納入Olaparib組來計算，Hazard ratio可進一步降至0.42。
意義為具有BRCA-1, 2, ATM gene alternations的mCRPC病人，若使用Olaparib可明顯延長overall survival (OS)。
在Cohort B的OS曲線，不管有無crossover，兩者之間沒有顯著差異。
整體Cohort A + B的OS曲線，不管有無crossover，兩者之間沒有顯著差異。
Adverse event以使用Olaparib的病人比率較高，最常見的是anemia、nausea、fatique、decreased appetite，比率高但臨床上來說還算是好處理的。
總結這篇今年九月的NEJM，PROfound study告訴我們，mCRPC的病人若為Cohort A (BRCA-1, 2, ATM)，使用Olaparib可顯著改善overall survival (OS)。
Adverse event以使用Olaparib的病人比率較高，但算是臨床上好處理的副作用。
最後，PROfound study是第一個大規模randomized trial，實際將基因檢測應用在mCRPC病人，針對BRCA-1, 2, ATM gene alternations者使用Olaparib具有overall survival (OS)的benefit，讓基因檢測在prostate cancer上的臨床應用邁進一大步。
透過PROfound study的資料，FDA核准了兩件事：
第一件: FDA核准Olaparib應用在具有HRR pathway gene alternations的mCRPC with progression病人。
第二件: FDA核准FoundationOne® CDx和BRACAnalysis CDx test應用在mCRPC的病人，若考慮Olaparib治療前的基因檢測。
NCCN最新的guideline上，Olaparib在mCRPC的治療也有一定角色。
基因檢測，也建議在有family history或是high-risk以上的病人做檢測。
總結今天的分享，首先我們簡單介紹了DNA damage repair的機轉及PARPi Olaparib在當中的治療概念。
接著介紹了PROfound study在今年NEJM兩篇文章的資料，四月份的文章主要結論在mCRPC有HRR gene alternations的病人，Olaparib可明顯改善radiographic progression free survival (rPFS)。
九月份的文章主要結論mCRPC的病人若為Cohort A (BRCA-1, 2, ATM)，使用Olaparib可顯著改善overall survival (OS)。
最後，我將今天的內容簡單整理到小弟的部落格內，各位前輩可掃QR code前往瀏覽並給予指教，我是羅東博愛泌尿科許家豪，謝謝大家聆聽。
